Lito Sousa recebeu terapia experimental inédita contra doença priônica

Por Leonardo Lucena — Brasil 247

247 – O influenciador Lito Sousa, que morreu nesta quinta-feira (1º) em decorrência da doença de Creutzfeldt-Jakob, recebeu cerca de duas semanas antes da morte uma terapia experimental que nunca havia sido administrada em seres humanos. O composto ALN-6457, desenvolvido pela Regeneron em parceria com a Alnylam Pharmaceuticals, busca diminuir no cérebro a produção da proteína relacionada às doenças priônicas.

Segundo o G1, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) autorizou o uso da substância no caso de Lito por meio do chamado uso compassivo. O procedimento permite que pacientes com doenças graves, debilitantes ou potencialmente fatais tenham acesso a produtos experimentais quando não existe uma alternativa terapêutica eficaz.

A esposa de Lito, Mila Seidl, revelou a aplicação do composto em um vídeo divulgado em 14 de setembro. Naquele momento, o influenciador já estava internado em uma Unidade de Terapia Intensiva por complicações da doença.

Mila informou que Lito recebeu a substância no fim de semana anterior à publicação e não apresentou reação adversa após a aplicação. A ausência de efeitos imediatos ganhou relevância porque nenhum paciente havia recebido o ALN-6457 anteriormente.

A equipe médica pretendia realizar novos exames seis semanas depois para verificar eventuais alterações no quadro.

O que é o ALN-6457

O ALN-6457 integra uma estratégia de pesquisa baseada em RNA de interferência, conhecida pela sigla siRNA. A tecnologia busca impedir que as células produzam determinadas proteínas ao bloquear a informação genética usada durante esse processo.

A Alnylam desenvolve essa abordagem em colaboração com a Regeneron para diferentes doenças do sistema nervoso central.

Documentos públicos da companhia mostram que as doenças priônicas fazem parte dos alvos dessa parceria desde suas etapas iniciais. O programa também inclui pesquisas relacionadas a Alzheimer e Parkinson.

No caso da doença de Creutzfeldt-Jakob, a estratégia procura reduzir a disponibilidade da proteína príon normal antes que ela adquira a conformação associada à doença.

Como a doença de Creutzfeldt-Jakob afeta o cérebro

O organismo produz normalmente uma proteína conhecida como príon. Na doença de Creutzfeldt-Jakob, uma versão dessa proteína assume uma estrutura anormal.

Essa proteína alterada consegue induzir proteínas normais a adquirir a mesma configuração. O processo se propaga pelo tecido cerebral e provoca danos progressivos.

O ALN-6457 tenta interferir em uma etapa anterior. Em vez de atacar diretamente as proteínas já deformadas, a molécula procura diminuir a fabricação de novas proteínas príon pelas células.

Na prática, o tratamento experimental busca reduzir a quantidade de matéria-prima disponível para o processo de deformação.

A estratégia não consegue reverter os danos cerebrais já causados nem corrigir diretamente as proteínas que assumiram a estrutura anormal. A hipótese dos pesquisadores é que uma redução na produção da proteína normal poderia diminuir a velocidade de progressão da doença.

Essa possibilidade ainda não conta com comprovação em seres humanos.

RNA de interferência tenta bloquear a produção da proteína

O ALN-6457 utiliza uma pequena molécula de RNA de interferência.

Depois que entra na célula, esse material aciona um mecanismo natural que reconhece determinadas moléculas de RNA mensageiro.

O RNA mensageiro funciona como uma espécie de instrução que orienta a célula na fabricação de proteínas. O composto busca localizar especificamente as mensagens responsáveis pela produção da proteína príon e destruí-las antes que a célula conclua essa fabricação.

Com menos RNA mensageiro disponível, a célula produz uma quantidade menor da proteína.

O princípio central da estratégia consiste, portanto, em reduzir o número de proteínas que poderiam posteriormente assumir a forma anormal associada à doença.

Chegar ao sistema nervoso representa um dos obstáculos

Um dos principais desafios desse tipo de tratamento envolve a entrada da molécula no sistema nervoso central.

A barreira hematoencefálica protege o cérebro e impede que grande parte das substâncias administradas por via oral ou intravenosa alcance o tecido cerebral em concentrações adequadas.

O doutor em Engenharia Biomédica e especialista em pesquisa clínica Daniel Dahis explicou ao g1 que o desafio não termina quando a molécula chega ao órgão.

Após entrar na célula, o RNA pode alcançar compartimentos internos de ambiente ácido. Essas estruturas celulares degradam materiais e podem destruir a molécula antes que ela produza o efeito esperado.

Para tentar superar essas limitações, a plataforma desenvolvida pela Alnylam modifica quimicamente o siRNA e conecta a ele uma cadeia de gordura conhecida como C16.

Essa estrutura funciona como uma espécie de âncora lipídica e busca facilitar a passagem da molécula pelas membranas celulares, além de aumentar sua estabilidade.

Testes em camundongos apontaram redução de 15%

Como o ALN-6457 ainda não passou por ensaios clínicos, pesquisadores não dispõem de dados que demonstrem sua eficácia ou seu perfil completo de segurança em seres humanos.

O g1 localizou um pedido de patente da Alnylam que descreve um siRNA conjugado a C16 e direcionado à proteína príon. A descrição coincide com as características do composto autorizado para Lito.

Patentes desse tipo costumam reunir diferentes versões químicas de uma mesma plataforma, desenvolvidas ao longo de vários anos. O ALN-6457 provavelmente integra essa família de moléculas.

O documento relata um experimento realizado em camundongos. Na menor dose testada, pesquisadores observaram uma redução de aproximadamente 15% no RNA mensageiro responsável pela produção da proteína priônica.

Segundo Daniel Dahis, esse resultado constitui um sinal de atividade biológica, mas não permite concluir que o mesmo efeito produziria benefício clínico em uma pessoa.

O teste também não demonstrou se a redução da proteína normal diminuiu a formação da proteína deformada.

Os pesquisadores tampouco verificaram ganho de sobrevida nos animais.

Redução da proteína ainda não significa controle da doença

Os dados disponíveis mostram que a molécula consegue interferir no mecanismo biológico que pretende atingir em modelos experimentais.

Eles ainda não respondem à questão central: saber se essa redução pode modificar efetivamente a evolução da doença de Creutzfeldt-Jakob.

Para isso, pesquisadores precisariam avaliar segurança, dose adequada, duração dos efeitos e impacto sobre sintomas e sobrevida em grupos maiores de pacientes.

Dahis considera que a estratégia merece investigação diante da ausência de terapias capazes de interromper a progressão da doença, desde que médicos e pesquisadores levem em conta as incertezas e façam uma avaliação individual dos riscos e dos possíveis benefícios.

Dados de segurança ainda são limitados

Apresentações públicas da Alnylam a investidores, divulgadas em 2021, descrevem experiências com a mesma tecnologia C16 em ratos e primatas.

Os exames realizados nesses animais não identificaram alterações atribuídas à substância em avaliações clínicas e neurológicas nem em órgãos como cérebro, medula espinhal, fígado e rins.

Esses testes tiveram duração limitada e caráter preliminar.

A empresa completou um conjunto mais amplo de testes pré-clínicos de segurança para outro programa de pesquisa direcionado ao Alzheimer. O candidato voltado à proteína príon ainda não percorreu todas essas etapas.

Uso compassivo permitiu acesso antes dos ensaios clínicos

O uso compassivo permite que um paciente receba um produto ainda sem registro sanitário em determinadas circunstâncias.

A autorização busca atender casos graves nos quais as opções terapêuticas disponíveis não oferecem resposta adequada.

Esse mecanismo não equivale à aprovação do medicamento e tampouco comprova sua eficácia. Ele permite o acesso excepcional a uma terapia em investigação após análise regulatória.

No caso de Lito, a Anvisa autorizou a administração do ALN-6457 antes do início de estudos clínicos formais com a molécula.

A aplicação fez do influenciador o primeiro ser humano a receber o composto.

A doença de Creutzfeldt-Jakob permanece sem tratamento capaz de interromper sua progressão. Apenas ensaios clínicos com acompanhamento de pacientes e comparação sistemática de resultados poderão determinar se a redução da proteína príon produzida pelo ALN-6457 pode alterar o curso da enfermidade.

Fonte: Brasil 247